Por décadas, médicos e cientistas têm tratado a insuficiência cardíaca principalmente desacelerando sua progressão. Agora, um novo estudo sugere que pode ser possível atacar um dos mecanismos biológicos centrais da doença — o desgaste dos telômeros — para restaurar parte da função do coração.

Pesquisadores da Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, em colaboração com cientistas da Stanford University e outras instituições internacionais, desenvolveram uma terapia genética experimental capaz de proteger os telômeros das células cardíacas. Em testes pré-clínicos, o tratamento melhorou a função do coração e reduziu inflamação e fibrose em modelos animais de insuficiência cardíaca.

Os resultados foram publicados neste domingo (8), na revista científica eBioMedicine, do grupo The Lancet. 

“Demonstramos que a reproteção dos telômeros pode restaurar funções celulares fundamentais do coração e reduzir danos associados à insuficiência cardíaca”, escreveram os autores no estudo liderado por Yinlong Zhao e Alex C. Y. Chang, do Departamento de Cardiologia do Ninth People’s Hospital, em Xangai. 

A insuficiência cardíaca ocorre quando o músculo cardíaco perde a capacidade de bombear sangue de forma eficiente. Estima-se que mais de 64 milhões de pessoas convivam com a condição em todo o mundo, com uma taxa de mortalidade que pode chegar a 50% em cinco anos após o diagnóstico. 

Embora medicamentos e cirurgias possam aliviar sintomas e prolongar a vida, eles raramente revertem o dano cardíaco.

Nos últimos anos, pesquisadores passaram a investigar o papel dos telômeros — estruturas de DNA localizadas nas extremidades dos cromossomos que funcionam como uma espécie de “capas protetoras” do material genético. Com o envelhecimento ou o estresse celular, essas estruturas tendem a encurtar.

Esse encurtamento está associado a instabilidade genética, inflamação e disfunção mitocondrial — processos ligados ao desenvolvimento de várias doenças crônicas, incluindo doenças cardiovasculares.

Ao analisar amostras de coração humano e de primatas não humanos, os pesquisadores observaram que telômeros mais curtos estavam associados a uma pior função cardíaca.

“Nos tecidos cardíacos de pacientes com insuficiência cardíaca, verificamos que o comprimento dos telômeros estava negativamente correlacionado com a gravidade da doença”, relatam os autores. 

Para testar se proteger os telômeros poderia melhorar o funcionamento do coração, a equipe desenvolveu uma terapia genética baseada na proteína TERT, parte essencial da enzima telomerase, conhecida por manter o comprimento dos telômeros.

No entanto, há um problema: ativar telomerase excessivamente pode aumentar o risco de câncer, pois a enzima também está ligada à capacidade de células se tornarem imortais.

Para contornar esse risco, os cientistas criaram uma versão modificada da proteína — chamada modhTERT — que mantém a função estrutural de proteção dos telômeros, mas sem atividade catalítica capaz de alongá-los. 

A proteína foi entregue às células cardíacas usando um vetor viral do tipo AAV9, frequentemente empregado em terapias gênicas.

A equipe testou o tratamento em camundongos com insuficiência cardíaca induzida por sobrecarga de pressão — um modelo amplamente utilizado para estudar a doença.

Uma única dose da terapia, administrada por via intravenosa, foi suficiente para melhorar significativamente a função cardíaca ao longo das semanas seguintes.

Animais tratados apresentaram aumento da fração de ejeção, medida fundamental da capacidade de bombeamento do coração. 

Além disso, o tratamento reduziu sinais estruturais da doença, incluindo: fibrose cardíaca, hipertrofia do músculo cardíaco e níveis elevados de biomarcadores de insuficiência cardíaco.

Os resultados também mostraram benefícios no nível celular.

Cardiomiócitos — as células musculares do coração — recuperaram parte da capacidade de contração e exibiram melhor regulação do cálcio, processo essencial para o batimento cardíaco. 

A análise molecular revelou que o tratamento atuou em várias etapas da cascata de dano celular.

Nos animais com insuficiência cardíaca, os pesquisadores observaram: aumento de inflamação crônica, elevação de espécies reativas de oxigênio, ativação de mecanismos de dano ao DNA e disfunção mitocondrial

Após a terapia genética, muitos desses sinais foram revertidos.

Segundo o estudo, a proteína modificada se liga às extremidades desprotegidas dos telômeros, bloqueando a ativação de vias de estresse celular associadas ao gene p53, um regulador importante do envelhecimento celular. 

Esse processo também restaurou a atividade de genes envolvidos na produção de energia nas mitocôndrias, aumentando a geração de ATP — a principal molécula energética das células.

Os resultados são considerados promissores, mas ainda estão em fase inicial. A pesquisa foi realizada apenas em modelos animais e células derivadas de células-tronco humanas.

Ainda serão necessários estudos adicionais para avaliar segurança e eficácia em humanos.

Mesmo assim, os autores sugerem que a abordagem pode representar uma nova direção para terapias cardiovasculares.

“Esses dados indicam que a proteção dos telômeros pode ser uma estratégia terapêutica viável para insuficiência cardíaca”, afirmam os pesquisadores. 

A equipe também observa que o desenho da proteína modificada pode reduzir riscos associados à ativação da telomerase, como o potencial de formação de tumores.

Se confirmada em estudos clínicos, a estratégia poderia abrir caminho para tratamentos que não apenas retardem, mas potencialmente revertam processos biológicos fundamentais da insuficiência cardíaca.

Por enquanto, porém, os cientistas enfatizam que o trabalho representa um primeiro passo.

“Estudos clínicos em larga escala serão necessários para determinar se essa abordagem pode beneficiar pacientes com diferentes formas de insuficiência cardíaca”, escrevem os autores.